Hydroxychloroquine : une nouvelle étude montre qu’il n’a pas d’effet sur le virus

Une étude préclinique publiée par l’Inserm montre que l’hydroxychloroquine, testée in vivo sur des macaques, n’a pas d’effet antiviral contre le SARS-CoV-2.
SOMMAIRE :

Hydroxychloroquine : pas d'effet antiviral in vivo
Hydroxychloroquine : l'étude douteuse de la revue The Lancet
Chloroquine : des effets secondaires cardiaques?
Chloroquine : des effets psychiques ?
Chloroquine et azithromycine : où en sont les essais cliniques en cours ?
Etude du Pr Raoult : quels sont les résultats ?
Plaquenil et chloroquine : quels patients ?
Quelle différence entre chloroquine et hydroxychloroquine ?

Hydroxychloroquine : pas d’effet antiviral in vivo

Ce 22 juillet, les résultats d’étude préclinique lancée en février 2020, montrent que l’hydroxychloroquine, qui possède des propriétés antivirales dans certains tests in vitro (à l’aide de cellules en culture), n’a pas d’efficacité antivirale in vivo. Cette étude visait à évaluer les effets de l’hydroxychloroquine, associée ou non à l’azithromycine, dans un modèle d’infection par le Covid-19 chez le macaque (la maladie observée chez les primates non humains étant très similaire à celle observée chez la majorité des patients atteints du COVID-19). Elle réunissait des scientifiques du CEA, de l’Inserm, de l’Institut Pasteur, du CNRS, de l’Université de Paris-Saclay, de l’AP-HM, de l’Université Claude Bernard Lyon 1 et Aix-Marseille université.
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Différentes stratégies de traitement ont été testées, avec ou sans azithromycine (un antibiotique souvent associé). Les conclusions, publiées dans la revue scientifique Nature, n’a pas d’effet antiviral contre le virus SARS-CoV-2, que ce soit avant l’infection pour réduire la charge virale ou lors des premiers jours après infection.
Hydroxychloroquine : l’étude douteuse de la revue The Lancet

Ce 4 juin, la revue médicale The Lancet procède à la rétractation de son article qui suggérait que l’hydroxychloroquine, associée ou non à un antibiotique (azithromycine), augmentait la mortalité et les arythmies cardiaques chez les patients hospitalisés pour Covid-19. En effet, trois des quatre auteurs de l’étude se rétractent. Ils déplorent de ne plus pouvoir se porter garant de la « véracité » de leurs données primaires fournies par la société américaine Surgisphere.

Le New England Journal of Medicine (NEJM) a également retiré un article publié le 1er mai, qui concluait que la prise de traitements antihypertenseurs n’avait pas d’influence sur la gravité du Covid-19. Pour ces deux études, l’auteur principal est Mandeep Mehra (Harvard Medical School) et les données provenaient de Surgisphere.

Quelles sont les conclusions de l'étude du Lancet ? L’étude en question est une analyse rétrospective des dossiers médicaux de plus de 96000 malades hospitalisés entre le 20 décembre 2019 et le 14 avril 2020, au sein de 671 hôpitaux, pour cause de Covid-19. 

Environ 15 000 avaient été traités avec de la chloroquine ou de l’hydroxychloroquine seules ou associées à l’azithromycine. Ces groupes de patients répartis en 4 groupes ont été comparés à un groupe témoin comprenant plus de 80 000 patients et n’ayant pas reçu de traitement. Résultat, les quatre traitements étaient associés à un risque de mortalité plus élevé qu’au sein du groupe témoin (qui était de 9,3%) : 16,4% de décès pour la chloroquine seule, 22,2% quand elle était combinée à l’antibiotique, 18% pour l’hydroxychloroquine seule, et 23,8% quand elle était associée au même antibiotique.

Conclusion ? Loin d’apporter un bénéfice aux patients hospitalisés, la chloroquine et l’hydroxychloroquine, combinées ou non à un antibiotique (dont l’azithromycine), entraînent un risque accru d’arythmie cardiaque et de décès à l’hôpital selon cette étude. Une étude assortie d’un commentaire clairement défavorable de son auteur principal, le Dr Mandeep R. Mehra : « Il s’agit de la première étude à grande échelle à trouver des preuves statistiquement solides que le traitement à la chloroquine ou l’hydroxychloroquine ne bénéficie pas aux patients atteints de COVID-19. Au lieu de cela, nos résultats suggèrent qu’il peut être associé à un risque accru de problèmes cardiaques graves et à un risque accru de décès. » Il poursuivait avec deux recommandations : confirmer ces résultats au travers d’un essai clinique randomisé et suspendre son utilisation en dehors de tout essai.

Suite à cette publication, de nombreux pays ont arrêté de prescrire l'hydroxychloroquine dans le traitement du coronavirus.

Après la publication de l’étude, le Haut conseil de la santé publique (HCSP) avait recommandé de ne plus utiliser l’hydroxychloroquine dans le traitement du coronavirus et le gouvernement avait abrogé les dispositions dérogatoires autorisant la prescription de l’hydroxychloroquine. Pour rappel, ces dispositions avaient fait l’objet d’un décret publié fin mars permettant aux médecins prenant en charge les patients atteints du Covid-19 dans les hôpitaux, de leur prescrire de l’hydroxychloroquine. « Que ce soit en ville ou à l’hôpital, cette molécule ne doit pas être prescrite pour les patients atteints de COVID-19 », est-il précisé dans un communiqué le ministère de la Santé.

L’Agence du médicament avait annoncé de son côté son souhait de suspendre les essais cliniques évaluant l’hydroxychloroquine chez les patients atteints de Covid-19, tout comme l’Organisation mondiale de la santé (OMS). « Cette mesure intervient dans l’attente de nouvelles données sur l’utilisation de l’hydroxychloroquine chez les patients atteints par la COVID-19 » souligne l’ANSM. Mais les patients en cours de traitement dans le cadre de ces essais cliniques peuvent le poursuivre jusqu’à la fin du protocole.

L'OMS suspend définitivement ses essais sur l'hydroxychloroquine

Le 3 juin, l’OMS avait annoncé qu’elle renonçait à suspendre ses essais sur le médicament. Après analyse des « données disponibles sur la mortalité », les membres du Comité de sécurité et de suivi avaient alors estimé « qu’il n’y a aucune raison de modifier le protocole » des essais cliniques, avait annoncé le directeur général de l’OMS, Tedros Adhanom Ghebreyesus, au cours d’une conférence de presse virtuelle. Mais ce 18 juin, l’Organisation mondiale de la santé annonce à nouveau son intention d’arrêter les essais cliniques sur l’hydroxychloroquine en tant que traitement potentiel des malades du Covid-19 hospitalisés.

« Les preuves internes apportées par l’Essai Solidarity/Discovery, les preuves externes apportées par l’essai Recovery et les preuves combinées apportées par ces deux essais largement aléatoires, mises ensemble, suggèrent que l’hydroxychloroquine n’a pas pour résultat la réduction de la mortalité des patients », a déclaré la docteure Ana Maria Henao Restrepo, de l’OMS.

Très rapidement, plus de 120 scientifiques du monde entier avaient émis des doutes sur le sérieux de l'étude, via une lettre ouverte au rédacteur en chef de la revue scientifique The Lancet. En France, le Pr Didier Raoult s'était empressé de la qualifier de "foireuse", soulignant notamment qu'il n'était pas possible d'obtenir une telle homogénéité entre des patients de 5 continents différents.

Le 28 mai, une centaine de médecins et scientifiques avaient fait paraître une lettre ouverte dans The Guardian, pointant notamment des incohérences entre les données de la société Surgisphere, utilisées dans le cadre de l’étude, et le nombre de patients pris en charge dans leurs services hospitaliers. Dans leur lettre ouvertes, ces scientifiques (qui ne plaident pas tous pour l’utilisation de l’hydroxychloroquine dans le traitement du coronavirus) demandaient que l’OMS ou une autre institution indépendante valide les conclusions de cette étude et que les données soient mises à disposition en open data.
Chloroquine : des effets secondaires cardiaques ?

Avant cela, deux études américaines récentes avaient donné des résultats en défaveur de la chloroquine.

La première, relayée par l’agence de presse AP, constatait, après avoir analysé les dossiers médicaux de 368 vétérans hospitalisés pour une infection confirmée à coronavirus, qu’environ 28% de ceux qui ont reçu de l’hydroxychloroquine en plus des soins habituels sont décédés, contre 11% de ceux qui ont reçu des soins de routine seuls. Environ 22 % des personnes recevant le médicament et l’azithromycine sont également décédées, mais la différence entre ce groupe et les soins habituels n’a pas été considérée comme suffisamment importante.

Une autre étude, publiée par le New England journal of medicine, n’appuie pas l’utilisation de l’anti-paludéen, après avoir suivi les patients admis dans les services d’urgence des hôpitaux New York-Presbyterian Hospital et Columbia University Irving Medical Center. 811 patients ont reçu deux doses de 600 mg d’hydroxychloroquine le premier jour puis 400 mg quotidiennement pendant quatre jours. 565 malades n’ont pas reçu le médicament. Selon les chercheurs, le médicament n’a ni amélioré ni détérioré l’état des malades.

La molécule est suspectée de provoquer des anomalies électriques du fonctionnement du cœur pouvant mener à des troubles du rythme cardiaque, voire au décès. Une étude de l’Institut Pasteur apporte une possible explication aux lourds effets secondaires cardiaques observés au cours de certaines études cliniques sur l’hydroxychloroquine. Les chercheurs ont, en effet, « démontré qu’en plus de cibler les récepteurs Sigma-1 et Sigma-2, l’hydroxychloroquine se lie à une protéine appelée hERG, essentielle à la régulation de l’activité électrique du cœur. Ces résultats, obtenus en laboratoire, pourraient expliquer les risques associés à l’utilisation possible de cet agent pour traiter le COVID-19 ».

Elle peut en outre entraîner des rétinopathies. C’est pourquoi de nombreux médecins restent prudents.

L’Agence du médicament (ANSM) qui recueille les déclarations d’effets indésirables liés aux médicaments, souligne ce 25 avril qu’ils sont en augmentation « ces dernières semaines ». Au total 321 cas en lien avec l’infection Covid-19 ont été notifiés, dont 80% de cas graves et 4 décès, le « signal de vigilance » est donc confirmé indique l’ANSM. Rappelons qu’au 10 avril, l’agence avait annoncé une centaine de cas.

Ces effets indésirables concernent pour plus de la moitié concernent des patients atteints du coronavirus traités par hydroxychloroquine (23 %) ou par ce médicament associé à l’antibiotique azithromycine (31 %), tandis que 42 % portent sur le Kaletra (un antiretroviral combinant lopinavir et ritonavir).

La revue indépendante Prescrire a annoncé quelques jours plus tôt être défavorable au recours à l’hydroxychloroquine (le Plaquénil) en association avec l’azithomycine dans le traitement du Covid-19 car cette association « augmente les risques de troubles graves du rythme cardiaque : allongement de l’intervalle QT avec risque élevé d’arythmie cardiaque et de torsades de pointes ». Prescrire donne entre autres les résultlats d’une étude américaine portant sur 84 patients atteints du Covid 19 et qui ont pris cette association de médicaments. Des troubles du rythme cardiaque ont été rencontrés chez 11% d’entre eux
Chloroquine : des effets psychiques ?

Le 14 mai dernier, l’Agence nationale du médicament (ANSM) a été informée par son homologue espagnole (l’AEMPS) de la survenue de troubles neuropsychiatriques chez des patients attients du Covid-19 et traités par hydroxychloroquine. Ces troubles (symptômes aigus de psychose, tentative de suicide) sont apparus « principalement au cours des premiers jours de traitement, à des doses élevées, y compris chez des patients sans antécédents de troubles psychiatriques » souligne l’ANSM.

Ce risque est déjà connu avec l’hydroxychloroquine et la chloroquine et pourrait être aggravé par le contexte de la pandémie. Une évaluation a donc été lancée au niveau européen.
Chloroquine et azithromycine : où en sont les essais cliniques en cours ?

L’AP-HP a lancé le 14 avril l’essai « PREP Covid » pour tester l’efficacité en prévention de la chloroquine associé à l’antibiotique azithromycine. L’objectif est donc ici de voir si un traitement peut être efficace pour se protéger d’une infection par le Covid-19. Il est mené sur un total de 900 soignants répartis dans huit hôpitaux de l’AP-HP.

De son côté, le CHU d’Angers a annoncé le 31 mars le lancement d’une vaste étude « Hycovid » sur 1300 patients atteints du Covid-19, en collaboration avec 36 hôpitaux. Cette étude (administration de Plaquenil pour la moitié des patients et placebo pour l’autre groupe) est portée par le Pr Vincent Dubée, infectiologue au CHU d’Angers. Objectif : apporter une réponse plus rapide à une question simple : Oui ou non, l’hydroxychloroquine est‐elle efficace chez les patients atteints de Covid‐19 à haut risque d’aggravation ?

L’hydroxychloroquine est enfin évaluée dans le cadre de l’essai clinique européen Discovery.
Etude du Pr Raoult : quels sont les résultats ?

Depuis le début de l’épidémie de coronavirus, les scientifiques du monde entier recherchent un remède efficace contre la maladie. Parmi eux, l’hydroxychloroquine (commercialisé sous le nom de Plaquenil), une molécule prônée par le Pr Didier Raoult et habituellement utilisée contre le paludisme. Après avoir rencontré Emmanuel Macron, le Pr Raoult a présenté ce 10 avril de premiers résultats de son étude menée sur plus de 1000 patients testés positifs au coronavirus et ayant reçu pendant au moins trois jours.

Quels sont les résultats ? Après 10 jours, 91,7% des patients présentaient une charge virale nulle. Cinq personnes (0,5% des patients) sont décédées. Il s’agissait de patients âgés de 74 à 95 ans. Selon le résumé présenté par le Pr Raoult, ce pourcentage est « significativement plus bas » que chez « les patients traités sous d’autres régimes ». L’intégralité de l’étude n’a pour l’heure pas été rendue publique.

La veille le Pr Raoult était optimiste. « On est en train de finir l’analyse de 1000 cas que l’on a traité. les choses sont très rassurantes. Nous n’avons eu aucun ennui cardiologique chez les patients et sur lesquels on montre une efficacité du produit qui est plus grande que celle des séries précédentes », expliquait-il dans une nouvelle vidéo postée sur Youtube.

De son côté, Florence Ader, l’infectiologue de l’Inserm qui cordonne l’essai clinique européen Discovery a annoncé, sur Youtube également, que les premiers résultats de cet essai clinique ne seront pas disponibles avant la fin du mois. »Pour l’analyse globale des 300 premiers patients, il va falloir attendre que chaque patient ait franchi le cap du quinzième jour pour qu’on puisse commencer à analyser les données afférentes à son traitement. »

L’étude du Pr Didier Raoult suscite beaucoup d’espoir chez les malades. Une première étude dévoilée mi-mars par le scientifique et réalisée sur 24 patients testés positifs au Covid-19 faisait état de la guérison de trois quarts des patients au bout de six jours. Néanmoins, il faut rester prudent : une étude sur 24 patients n’est pas suffisante pour affirmer l’efficacité d’un traitement. « Aucune publication n’a pour l’heure démontré un effet clair sur le pronostic, la guérison et la survie des patients », affirme au Parisien, le docteur Alexandre Bleibtreu, infectiologue à la Pitié-Salpêtrière, à Paris.

Une étude chinoise rassurante. Une première étude avait été menée en Chine au plus fort de l’épidémie sur 100 patients, à travers une dizaine d’hôpitaux à Wuhan, Pékin et Shanghai. Les chercheurs chinois estimaient que le médicament serait efficace pour « contenir l’évolution de la pneumonie, améliorer l’état des poumons, pour raccourcir la durée de la maladie et pour permettre au patient de redevenir négatif au virus ». « Nous savions déjà que la chloroquine était efficace in vitro contre ce nouveau coronavirus et l’évaluation clinique faite en Chine l’a confirmé », déclarait alors le Pr Raoult ajoutant même que « finalement, cette infection est peut-être la plus simple et la moins chère à soigner de toutes les infections virales »…
Plaquenil et chloroquine : quels patients ?

Malgré la publication par le gouvernement d’un décret (qui a été abrogé depuis) autorisant la prescription de l’hydroxychloroquine contre le Covid-19 pour les formes sévères dans les hôpitaux, il n’est pas possible de se faire prescrire du Plaquenil par le médecin, ni pour les formes légères du Covid-19, ni en prévention.

Selon ce même décret, la délivrance de l’hydroxychlorodine (Plaquenil)en pharmacie est strictement limitée à ses indications médicales strictes (polyarthrite rhumatoïde, lupus, et en prévention des lucites estivales). Concrètement, les pharmacies de ville ne délivrent le Plaquenil qu’aux personnes qui ont une ordonnance d’un spécialiste en rhumatologie, médecine interne, dermatologie, néphrologie, neurologie ou pédiatrie ou dans le cadre d’un renouvellement de prescription émanant de tout médecin.

En raison du nouvel engouement pour l’hydroxychloroquine (Plaquenil), l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) avait été alertée sur la difficulté que certains patients, contraints de prendre ce médicament pour des maladies chroniques, rencontraient pour pouvoir suivre leur traitement au long cours.
Quelle différence entre chloroquine et hydroxychloroquine ?

La chloroquine est un médicament essentiellement prescrit pour le traitement ou la prévention du paludisme (la fameuse Nivaquine). L’hydroxychloroquine est un de ses dérivés, qui est quant à lui essentiellement prescrit en rhumatologie pour soigner le lupus ou la polyarthrite rhumatoïde. Il est également prescrit dans la prévention de la lucite estivale. Ce médicament est commercialisé en France sous le nom de Plaquenil. Tous deux sont de vieux médicaments qui ont été élaborés entre les deux guerres mondiales par des chimistes allemands. Tous deux commercialisés par le laboratoire Sanofi, ont obtenu leur AMM (autorisation de mise en marché) en 1998 pour la Nivaquine et en 2004 pour le Plaquenil.

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